Patogenia de la autoinmunidad
domingo, 14 de febrero de 2010
, Posted by Dr. Raul Choque at 2/14/2010 03:56:00 p. m.
Ruptura de la tolerancia:
La mayoría de las enfermedades autoinmunes no se deben al fracaso de la tolerancia central, sino principalmente a fallos en los mecanismos de tolerancia periférica. El fallo en la tolerancia periférica se puede producir por distintas alteraciones en: la respuesta inmune innata, la ignorancia inmunitaria, el aclaramiento de restos celulares e inmunocomplejos, el control intrínseco y extrínseco de las respuestas de linfocitos T.
El fallo en la tolerancia central puede deberse a la ausencia de expresión de genes propios en los OLP: la incapacidad de expresar genes que codifican antígenos propios en el timo predispone a la autoinmunidad. Por ejemplo, un defecto en el gen para el factor de transcripción regulador autoinmune (AIRE) produce el APECED (autoinmune-polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy). Los ratones KO para el gen AIRE no expresan muchos de los genes “periféricos en el timo” y sufren un síndrome autoinmune similar.
También hay factores ambientales que pueden interferir en los procesos de selección de timocitos. Por ejemplo, fármacos como la procainamida alteran la selección negativa y provocan exportación tímica de linfocitos T autorreactivos para cromatina. Sin embargo, la mayoría de las enfermedades autoinmunes en humanos no se deben al fracaso de la tolerancia central, sino principalmente a fallos en los mecanismos de la tolerancia periférica. El fallo en la tolerancia periférica se puede producir por distintos mecanismos que se detallan a continuación.
Ha sido demostrado en modelos animales de enfermedad autoinmune que la activación inapropiada de las rutas de señalización por TLR (toll-like receptors) en animales susceptibles puede provocar la iniciación o perpetuación de fenómenos autoinmunes. En este proceso están implicados varios mecanismos.
También hay factores ambientales que pueden interferir en los procesos de selección de timocitos. Por ejemplo, fármacos como la procainamida alteran la selección negativa y provocan exportación tímica de linfocitos T autorreactivos para cromatina. Sin embargo, la mayoría de las enfermedades autoinmunes en humanos no se deben al fracaso de la tolerancia central, sino principalmente a fallos en los mecanismos de la tolerancia periférica. El fallo en la tolerancia periférica se puede producir por distintos mecanismos que se detallan a continuación.
Alteraciones en los mecanismos de la respuesta
inmune innata.
inmune innata.
Ha sido demostrado en modelos animales de enfermedad autoinmune que la activación inapropiada de las rutas de señalización por TLR (toll-like receptors) en animales susceptibles puede provocar la iniciación o perpetuación de fenómenos autoinmunes. En este proceso están implicados varios mecanismos.
Activación inapropiada de TLR por ligandos exógenos o endógenos.
Varios ligandos propios son capaces de estimular distintos receptores miembros de la familia TLR: TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-8 y TLR-9. Específicamente, TLR-2 y TLR-4 pueden ser estimulados por fibrinógeno, hialuronato, proteínas de choque térmico y proteínas de baja densidad modificadas, estando implicadas en su activación para la producción de citoquinas proinflamatorias en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide o en la inflamación estéril en aterosclerosis.
Cuando se produce una liberación abundante de autoantígenos (daño tisular, apoptosis incrementada, aclaración defectiva del debrís, inflamación), los ácidos nucleicos propios con potencial autoantigénico pueden sortear el mecanismo protector de contención intracelular del antígeno y activar TLR intracelulares. La internalización mediada por BCR y FcγR de ácidos nucleicos propios representa sólo dos de los mecanismos implicados en la estimulación de linfocitos B y células dendríticas (DC), respectivamente, por ácidos nucleicos propios.
Mimetismo molecular y potenciación de la presentación de autoantígenos a través de la activación de células presentadoras de antígenos.
Se ha documentado en modelos animales la habilidad de ligandos exógenos de TLR para desencadenar una enfermedad autoinmune activando una respuesta inmune específica dirigida contra la proteína exógena y contra antígenos propios que comparten epítopos estructuralmente similares (mimetismo molecular) a los de la proteína exógena. La maduración de DC inducida por TLR y la mejora de su capacidad de presentación de antígenos puede aumentar la eficiencia de la presentación de autoantígenos resultando en autoinmunidad.
Una regulación defectuosa de la función de células T reguladoras de la autoinmunidad mediada por TLR.
La función apropiada de las Treg representa un aspecto importante de la tolerancia inmune. Se ha sugerido que los TLR, junto con otras señales, regulan colectivamente la perfecta armonización de la actividad supresora de las Treg, con el fin de inhibir las respuestas autoinmunes. En este contexto la señalización a través de TLR ha sido propuesta como una señal de activación para Treg. Perturbaciones en la función de las Treg mediadas por TLR podrían contribuir a la patogénesis de las enfermedades autoinmunes.
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