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Tolerancia Inmunitaria

Posted by Dr. Raul Choque on viernes, 19 de febrero de 2010 , under | comentarios (0)



 

Tolerancia Inmunitaria.

Se trata de un estado de ausencia de  reactividad específica para antígenos concretos que se adquiere de forma activa. La más importante es la autotolerancia que permite que el sistema inmune de un individuo no ataque a las células de su propio organismo.
Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, durante la génesis y diferenciación de las células (timo en células T y médula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre células adultas.
La tolerancia  establecida a nivel central sobre los linfocitos B en la médula ósea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T en timo. Se considera que la presencia de un pequeño número de linfocitos B levemente autorreactivos es normal, no obstante, éstos permanecen inactivos por la falta de colaboración de los linfocitos TH2.


Hay diversos rasgos que diferencian lo extraño de lo propio. En primer lugar en el órgano linfoide primario (OLP), donde se originan los linfocitos antígeno específicos, todo lo que hay es propio, por lo que la célula que reconoce antígeno en OLP es autorreactiva. En segundo lugar, lo propio tiene una concentración alta y constante, mientras que lo extraño tiene una concentración que aumenta rápidamente en órganos linfoides secundarios (OLS). Hay excepciones a esta regla; por ejemplo las hormonas son moléculas propias cuyos niveles pueden oscilar rápidamente, y tal vez esto tenga que ver con la alta incidencia de enfermedades autoinmunes en las que el ataque se dirige específicamente contra glándulas endocrinas. En tercer lugar, lo extraño siempre es presentado por APC con capacidad coestimuladora que han sido activadas a través de sus receptores para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Sin embargo, lo propio es presentado en la mayoría de las ocasiones por APC sin señales coestimuladoras. La estimulación de receptores de PAMP de las APC determina su capacidad coestimuladora y el tipo de respuesta inmune que se producirá frente a los antígenos presentados.

 

Mecanismos que mantienen la tolerancia frente a los antígenos propios.

El sistema inmune puede reaccionar contra cualquier estructura molecular para luchar contra cualquier posible microorganismo. Los receptores que coordinan esta respuesta son los anticuerpos expresados en la superficie de células B como receptores (BCR) y los receptores para el antígeno de células T (TCR). La generación de estos receptores se produce por un proceso genético muy característico de los precursores linfoides denominado recombinación somática de segmentos génicos. Este mecanismo es capaz de generar una gran diversidad de secuencias de aminoácidos en la región variable de los BCR o TCR que permiten interaccionar o reconocer a billones de estructuras tridimensionales o antígenos. Entre estas estructuras reconocibles se incluyen antígenos propios del organismo, por lo que se generan células autorreactivas.


Existen, como veremos a continuación, una serie de controles sucesivos y complementarios que protegen de la autorreactividad capaz de generar autoinmunidad, sin interferir con la capacidad del sistema inmune para responder frente a antígenos extraños procedentes del exterior, como los agentes infecciosos, o del interior como las células tumorales. Los linfocitos T y B están sujetos a mecanismos de tolerancia central y periféricos. Para que la autoinmunidad se produzca deben concurrir una serie de fracasos en cadena de los mecanismos de seguridad que mantienen la tolerancia contra los antígenos propios.


Tolerancia Central

Posted by Dr. Raul Choque on jueves, 18 de febrero de 2010 , under | comentarios (0)




 

La tolerancia central se produce porque, durante su maduración en los órganos linfáticos primarios, todos los linfocitos pasan por un estadio en el que el encuentro con un antígeno provoca tolerancia en lugar de activación. 
La tolerancia central asegura que el repertorio de linfocitos maduros no pueda reconocer a autoantigenos ubicuos, o ampliamente diseminados, que son los que con mayor probabilidad se encuentran en los órganos linfáticos primarios. éste es el mecanismo principal por el que se eliminan los linfocitos autorreactivos del repertorio maduro y, por tanto de la discriminación entre antígenos propios y no propios.


Los estudios más sensibles a la tolerancia de la maduración linfocítica están confinados anatómicamente a los órganos linfáticos primarios ( o centrales) es decir el timo para los linfocitos T y la médula ósea para los linfocitos B.
Los únicos antígenos presentes habitualmente en concentraciones elevadas en estos tejidos son autoantígenos, ya que los antígenos extraños provenientes del exterior son capturados y transportados hacia los órganos linfáticos periféricos, tales como los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos asociados a mucosas.
Por tanto los linfocitos inmaduros presentes en los órganos linfáticos primarios suelen encontrarse exclusivamente con antígenos propios en una concentración elevada, de tal foma que se eliminan los clones de linfocitos cuyos receptores los reconocen con alta afinidad. Este proceso se conoce como selección negativa.
La tolerancia central elimina la mayoría de los linfocitos potencialmente perjudiciales (es decir aquellos que reconocen con alta afinidad a autoantígenos). Algunos linfocitos T que se encuentran con autoantígenos en el timo pueden convertirse en linfocitos reguladores, cuya función es inhibir la respuesta inmunitaria.





Tolerancia periférica

Posted by Dr. Raul Choque on miércoles, 17 de febrero de 2010 , under | comentarios (0)






La tolerancia periférica es la capacidad de bloquear la activación de linfocitos maduros autorreactivos impidiendo que produzcan una respuesta inmune frente a un antígeno concreto. La concurrencia de señales coestimuladoras es necesaria para que la estimulación antigénica produzca la activación de los linfocitos T y la subsecuente respuesta inmune de los antígenos específicos. La ausencia de segundas señales coestimuladoras promueve la tolerancia al antígeno reconocido.
La presencia de células T autorreactivas en periferia es común, los individuos sanos tienen células autorreactivas en periferia, pero éstas no están activadas y exhiben un fenotipo naive o regulador negativo. En pacientes con enfermedades autoinmunes las células T autorreactivas de la periferia tienen fenotipo efector autoagresivo y memoria, que es el que les confiere capacidad patogénica.
La activación de células autorreactivas para desarrollar una respuesta efectora lesiva requiere que el encuentro con el autoantígeno se produzca en unas condiciones de adyuvancia pertinente, tales como las que pueden concurrir en una infección o en daño o destrucción tisular.

Hay diversos mecanismos que evitan que los linfocitos autorreactivos se activen en periferia y se conviertan en células efectoras y memoria autoagresivas y patogénicas. Para que se reproduzca la ruptura de tolerancia es necesario que varios de estos mecanismos fallen en cadena. Los principales mecanismos de mantenimiento de tolerancia en periferia son:




Ignorancia clonal.

Se entiende por ignorancia clonal el mecanismo por el cual los linfocitos T no detectan la presencia de células propias de manera adecuada. Esto podría ser por la presencia de barreras anatómicas interpuestas entre las propias células autorreativas del organismos y los linfocitos T o por otras causas. Entre estas causas se podrían destacar que una  mayor parte de las células parenquimatosas de los tejidos periféricos ‑desde las células musculares a las neuronas‑ no expresan moléculas de MHC de clase II, un requerimiento esencial para el reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos CD4+ de tipo colaborador.

Supresión clonal.

El descubrimiento por Gershon en 1974 de que en el curso de la respuesta inmune se generaba actividad supresora, es decir, mediadores capaces de inhibir la reacción inmunológica en marcha, llevó a la especulación sobre la existencia de células T con actividad supresora de la respuesta inmune. De acuerdo con esta hipótesis existirá un repertorio de células T supresoras (que inicialmente se pensó serían de fenotipo CD8+) inhibiendo constantemente a células T helper autorreactivas.

Deleción clonal.

Se eliminan las células autorreactivas. Es el principal mecanismo de la “tolerancia a nivel central”. Gracias a él se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los órganos  linfoides y van hacia tejidos periféricos no respondan a antígenos propios.

Anergia clonal. 

Pérdida de la capacidad de respuesta a su antígeno de células concretas. Se produce cuando la célula presentadora de antígeno confiereestimulación antigénica al linfocito Th (1ª señal) en ausencia de coestimulación antigénica (2ª señal).