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La tolerancia central se produce porque, durante su maduración en los órganos linfáticos primarios, todos los linfocitos pasan por un estadio en el que el encuentro con un antígeno provoca tolerancia en lugar de activación. 

La tolerancia central asegura que el repertorio de linfocitos maduros no pueda reconocer a autoantigenos ubicuos, o ampliamente diseminados, que son los que con mayor probabilidad se encuentran en los órganos linfáticos primarios. éste es el mecanismo principal por el que se eliminan los linfocitos autorreactivos del repertorio maduro y, por tanto de la discriminación entre antígenos propios y no propios.

Los estudios más sensibles a la tolerancia de la maduración linfocítica están confinados anatómicamente a los órganos linfáticos primarios ( o centrales) es decir el timo para los linfocitos T y la médula ósea para los linfocitos B.
Los únicos antígenos presentes habitualmente en concentraciones elevadas en estos tejidos son autoantígenos, ya que los antígenos extraños provenientes del exterior son capturados y transportados hacia los órganos linfáticos periféricos, tales como los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos asociados a mucosas.
Por tanto los linfocitos inmaduros presentes en los órganos linfáticos primarios suelen encontrarse exclusivamente con antígenos propios en una concentración elevada, de tal foma que se eliminan los clones de linfocitos cuyos receptores los reconocen con alta afinidad. Este proceso se conoce como selección negativa.
La tolerancia central elimina la mayoría de los linfocitos potencialmente perjudiciales (es decir aquellos que reconocen con alta afinidad a autoantígenos). Algunos linfocitos T que se encuentran con autoantígenos en el timo pueden convertirse en linfocitos reguladores, cuya función es inhibir la respuesta inmunitaria.