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Inmunogenética
Posted by Dr. Raul Choque
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domingo, 21 de febrero de 2010
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Inmunogenética
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Inmunogenética.
La inmunogenética es la rama de la genética que estudia las relaciones entre la inmunidad y los factores genéticos en la enfermedad.
La lectura completa del genoma humano determinó que este consta de 30.000 a 40.000 genes. Hoy la genética juega un papel importante en la práctica de la medicina clínica.
La Genética Molecular estudia la información contenida en el DNA y cómo se utiliza dicha información para dar lugar a las proteínas.
Genética del sistema HLA.
La inmunogenética es la rama de la genética que estudia las relaciones entre la inmunidad y los factores genéticos en la enfermedad.
La lectura completa del genoma humano determinó que este consta de 30.000 a 40.000 genes. Hoy la genética juega un papel importante en la práctica de la medicina clínica.
La Genética Molecular estudia la información contenida en el DNA y cómo se utiliza dicha información para dar lugar a las proteínas.
Genética del sistema HLA.
Los genes CPH se localizan en un segmento del brazo corto del cromosoma 6 humano. Entre los genes de clase I (A, B, C) y los de clase II (DR, DP, DQ) se encuentra un grupo de genes que gobierna la síntesis de ciertos productos del sistema del complemento (factor B, C2 y C4) y los genes del citocromo P450 de la 21-hidroxilasa suprarrenal; se les conoce por genes de clase III. Los antígenos CPH se expresan de forma codominante. El fenotipoCPH es la simple enumeración de los antígenos definidos en un individuo (A3, A29, B7, B44, Cw1, Cw3, DR2, DR7, DPw1, DPw1,DQ1, DQ2). Si se conocen los antígenos que corresponden a cada cromosoma, se puede definir el genotipo.La mitad del genotipo,es decir, lo que corresponde a cada uno de los cromosomas o, lo que es lo mismo, lo que cada individuo hereda de cada progenitor, se denomina haplotipo. En el ejemplo anterior, A3, B7, DR2 conforman un haplotipo y A29, B44, DR7 el otro (hemos considerado solo A, B y DR para más simplicidad).
Desequilibrio de ligamiento: Una característica especial del sistema CPH es la aparición de combinaciones preferentes en un mismo haplotipo. Por ejemplo los antígenos HLA-A1, B8 y DR3 se asocian con mayor frecuencia de lo que cabría esperar de acuerdo con sus respectivas frecuencias antigénicas. El fenómeno se denomina desequilibrio de asociación o de ligamiento.
Cada región CPH (el conjunto de genes CPH de un cromosoma) da lugar a varias cadenas pesadas alfa de clase I (HLA-A, B y C), y a las cadenas alfa y beta de las moléculas CPH de clase II (HLA-DR, DQ y DP). La cadena beta para todos los CPH de clase I es la beta 2 microglobulina y no es polimórfica.
CPH y enfermedad. Algunos alelos CPH se encuentran con gran frecuencia entre los pacientes afectos de ciertas enfermedades fundamentalmente autoinmunes. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis
anquilopoyética son HLA-B27 positivos, mientras que la frecuencia de este antígeno en la población general es inferior al 10%. La susceptibilidad que ciertos antígenos parecen conferir ante algunas enfermedades puede cuantificarse mediante elcálculo del riesgo relativo (RR). Así, para el caso de la espondilitis anquilopoyética y el B27+ el RR es 97.
No se ha encontrado ninguna asociación absoluta entre una molécula del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antígeno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la población libre de la enfermedad. La presencia del alelo HLA asociado sería un factor más de predisposición. La asociación más fuerte de un HLA con una enfermedad es el DR2 con la narcolepsia (RR 130).
En las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, se han encontrado condicionantes genéticos de los que el más importante es el fenotipo HLA, no obstante el mecanismo patogénico es complejo por lo que pueden considerarse como enfermedades poligénicas modificadas con factores ambientales.
El mecanismo de las asociaciones entre CPH y enfermedad es complejo por lo que, para comprenderlo, se debe considerar el papel fisiológico de las moléculas CPH en las respuesta imune: un combinado HLA-péptido particular puede semejarse espacialmente, y por tanto parecer idéntico, a la combinación formada por otra molécula CPH del mismo individuo y un antígeno propio. Ello explicaría ciertas reacciones autoinmunes.
Desequilibrio de ligamiento: Una característica especial del sistema CPH es la aparición de combinaciones preferentes en un mismo haplotipo. Por ejemplo los antígenos HLA-A1, B8 y DR3 se asocian con mayor frecuencia de lo que cabría esperar de acuerdo con sus respectivas frecuencias antigénicas. El fenómeno se denomina desequilibrio de asociación o de ligamiento.
Cada región CPH (el conjunto de genes CPH de un cromosoma) da lugar a varias cadenas pesadas alfa de clase I (HLA-A, B y C), y a las cadenas alfa y beta de las moléculas CPH de clase II (HLA-DR, DQ y DP). La cadena beta para todos los CPH de clase I es la beta 2 microglobulina y no es polimórfica.
CPH y enfermedad. Algunos alelos CPH se encuentran con gran frecuencia entre los pacientes afectos de ciertas enfermedades fundamentalmente autoinmunes. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis
anquilopoyética son HLA-B27 positivos, mientras que la frecuencia de este antígeno en la población general es inferior al 10%. La susceptibilidad que ciertos antígenos parecen conferir ante algunas enfermedades puede cuantificarse mediante elcálculo del riesgo relativo (RR). Así, para el caso de la espondilitis anquilopoyética y el B27+ el RR es 97.
No se ha encontrado ninguna asociación absoluta entre una molécula del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antígeno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la población libre de la enfermedad. La presencia del alelo HLA asociado sería un factor más de predisposición. La asociación más fuerte de un HLA con una enfermedad es el DR2 con la narcolepsia (RR 130).
En las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, se han encontrado condicionantes genéticos de los que el más importante es el fenotipo HLA, no obstante el mecanismo patogénico es complejo por lo que pueden considerarse como enfermedades poligénicas modificadas con factores ambientales.
El mecanismo de las asociaciones entre CPH y enfermedad es complejo por lo que, para comprenderlo, se debe considerar el papel fisiológico de las moléculas CPH en las respuesta imune: un combinado HLA-péptido particular puede semejarse espacialmente, y por tanto parecer idéntico, a la combinación formada por otra molécula CPH del mismo individuo y un antígeno propio. Ello explicaría ciertas reacciones autoinmunes.
Complejo Principal de Histocompatibilidad (CPH)
Posted by Dr. Raul Choque
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sábado, 20 de febrero de 2010
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Inmunogenética
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La discriminación entre lo propio y lo extraño es esencial para que el Sistema Inmune pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reconocido como ajeno al organismo.
Los linfocitos T no son capaces de reconocer directamente a los antígenos, sino que les tienen que ser entregados por las llamadas células presentadoras de antígenos. Al entrar sustancias extrañas en el organismo, son endocitadas y procesadas por células del sistema monocito-macrófago y expuestas en la cara externa de su membrana plasmática asociado a unas proteínas de la membrana: el HLA.
Este complejo HLA-péptido antigénico puede ser ya identificado por los linfocitos T por medio de su receptor específico (RCT), una vez realizado el reconocimiento del antígeno se desencadena la respuesta inmune. Los antígenos de histocompatibilidad deben su nombre a que fueron descubiertos por su participación en los mecanismos de rechazo de órganos trasplantados entre individuos genéticamente distintos.
Se han descrito antígenos de histocompatibilidad en todos los vertebrados estudiados. En el hombre, inicialmente las moléculas del complejo recibieron el nombre de antígenos HLA, por Human Leucocite Antigen (antígenos leucocitarios humanos) y todavía se usa como sinónimo de CPH.
El núcleo central del sistema genético que codifica el complejo CPH en el hombre está situado en el brazo corto del cromosoma 6.
• CPH de clase II, presentes en la superficie de las células presentadoras de antígenos: las del sistema mononuclear fagocítico y los linfocitos B. Están formados por una cadena alfa y otra cadena beta. Las tres clases de moléculas CPH de clase II más conocidas son HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ.
Las moléculas CPH forman parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Sus aminoácidos se disponen formando dominios globulares similares a los que forman las IG. Concretamente, cada molécula CPH forma 4 dominios de IG extracelulares, dos externos y dos internos. Los dos dominios externos de las moléculas CPH se encuentran plegados formando una especie de canal, que constituye el sitio de unión de los péptidos naturales. Las diferencias existentes entre los diversos antígenos de histocompatibilidad residen sobre todo en los dominios externos y constituyen la base del polimorfismo HLA. El hecho de que los linfocitos T no reconozcan al antígeno más que en combinación con moléculas HLA, añade a la fase de reconocimiento inmunitario un grado adicional de complejidad que puede tener repercusiones funcionales. Las moléculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse con cualquier péptido, aunque la afinidaddeestacombinacióndependadelaestructura del péptido y de la molécula CPH correspondiente. El hecho de que cada individuo posea varias moléculas de clase I y de clase II puede constituir una ventaja, pues permitirá combinar más eficazmente a un mayor número de péptidos. La colección de moléculas CPH
que cada individuo posee le confieren un carácter específico de individualidad para organizar la respuesta inmune.
El CPH de clase I se forma al ensamblarse la cadena alfa y la beta 2 microglobulina sobre un fragmento peptídico (8-10 aminoácidos) presente en el citoplasma celular. Si no se utiliza ese péptido, la molécula no puede ensamblarse. El péptido puede ser un fragmento de una proteína propia o un fragmento vírico (en una célula infectada).
El CPH de clase I expresa antígenos procedentes del interior de la célula. Las células infectadas por virus serían detectadas mientras que los autoantígenos no desencadenarían ningún tipo de respuesta, al haber sido eliminados los linfocitos T autorreactivos en el timo.
En el CPH de clase II las cadenas alfa y beta se ensamblan independientemente del antígeno. El CPH de clase II expresa antígenos procedentes de fuera de la célula tras el procesamiento del antígeno en el fagolisosoma.
Se han descrito antígenos de histocompatibilidad en todos los vertebrados estudiados. En el hombre, inicialmente las moléculas del complejo recibieron el nombre de antígenos HLA, por Human Leucocite Antigen (antígenos leucocitarios humanos) y todavía se usa como sinónimo de CPH.
El núcleo central del sistema genético que codifica el complejo CPH en el hombre está situado en el brazo corto del cromosoma 6.
Moléculas CPH de clase I y de clase II.
Las moléculas CPH son glucoproteínas de membrana compuestas de dos cadenas que se clasifican en.
• CPH de clase I, se encuentran en la membrana de prácticamente todas las células nucleadas y plaquetas, están compuestos por una cadena pesada (alfa) y una cadena ligera constante, la Beta2-microglobulina. No expresan CPH de clase I: hematíes, sincitiotrofoblasto y algunos escasos timocitos.
Las moléculas CPH de clase I mejor conocidas son HLA-A, HLA-B y HLA-C. El gen de la beta-2-microglobulina es el único que codifica parte del CPH y no se encuentra en el complejo CPH del cromosoma 6 (está en el cromosoma 15).
• CPH de clase II, presentes en la superficie de las células presentadoras de antígenos: las del sistema mononuclear fagocítico y los linfocitos B. Están formados por una cadena alfa y otra cadena beta. Las tres clases de moléculas CPH de clase II más conocidas son HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ.
Las moléculas CPH forman parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Sus aminoácidos se disponen formando dominios globulares similares a los que forman las IG. Concretamente, cada molécula CPH forma 4 dominios de IG extracelulares, dos externos y dos internos. Los dos dominios externos de las moléculas CPH se encuentran plegados formando una especie de canal, que constituye el sitio de unión de los péptidos naturales. Las diferencias existentes entre los diversos antígenos de histocompatibilidad residen sobre todo en los dominios externos y constituyen la base del polimorfismo HLA. El hecho de que los linfocitos T no reconozcan al antígeno más que en combinación con moléculas HLA, añade a la fase de reconocimiento inmunitario un grado adicional de complejidad que puede tener repercusiones funcionales. Las moléculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse con cualquier péptido, aunque la afinidaddeestacombinacióndependadelaestructura del péptido y de la molécula CPH correspondiente. El hecho de que cada individuo posea varias moléculas de clase I y de clase II puede constituir una ventaja, pues permitirá combinar más eficazmente a un mayor número de péptidos. La colección de moléculas CPH
que cada individuo posee le confieren un carácter específico de individualidad para organizar la respuesta inmune.
El CPH de clase I se forma al ensamblarse la cadena alfa y la beta 2 microglobulina sobre un fragmento peptídico (8-10 aminoácidos) presente en el citoplasma celular. Si no se utiliza ese péptido, la molécula no puede ensamblarse. El péptido puede ser un fragmento de una proteína propia o un fragmento vírico (en una célula infectada).
El CPH de clase I expresa antígenos procedentes del interior de la célula. Las células infectadas por virus serían detectadas mientras que los autoantígenos no desencadenarían ningún tipo de respuesta, al haber sido eliminados los linfocitos T autorreactivos en el timo.
En el CPH de clase II las cadenas alfa y beta se ensamblan independientemente del antígeno. El CPH de clase II expresa antígenos procedentes de fuera de la célula tras el procesamiento del antígeno en el fagolisosoma.
Tolerancia Inmunitaria
Posted by Dr. Raul Choque
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viernes, 19 de febrero de 2010
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Tolerancia inmunológica
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Tolerancia Inmunitaria.
Se trata de un estado de ausencia de reactividad específica para antígenos concretos que se adquiere de forma activa. La más importante es la autotolerancia que permite que el sistema inmune de un individuo no ataque a las células de su propio organismo.
Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, durante la génesis y diferenciación de las células (timo en células T y médula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre células adultas.
La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en la médula ósea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T en timo. Se considera que la presencia de un pequeño número de linfocitos B levemente autorreactivos es normal, no obstante, éstos permanecen inactivos por la falta de colaboración de los linfocitos TH2.
Hay diversos rasgos que diferencian lo extraño de lo propio. En primer lugar en el órgano linfoide primario (OLP), donde se originan los linfocitos antígeno específicos, todo lo que hay es propio, por lo que la célula que reconoce antígeno en OLP es autorreactiva. En segundo lugar, lo propio tiene una concentración alta y constante, mientras que lo extraño tiene una concentración que aumenta rápidamente en órganos linfoides secundarios (OLS). Hay excepciones a esta regla; por ejemplo las hormonas son moléculas propias cuyos niveles pueden oscilar rápidamente, y tal vez esto tenga que ver con la alta incidencia de enfermedades autoinmunes en las que el ataque se dirige específicamente contra glándulas endocrinas. En tercer lugar, lo extraño siempre es presentado por APC con capacidad coestimuladora que han sido activadas a través de sus receptores para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Sin embargo, lo propio es presentado en la mayoría de las ocasiones por APC sin señales coestimuladoras. La estimulación de receptores de PAMP de las APC determina su capacidad coestimuladora y el tipo de respuesta inmune que se producirá frente a los antígenos presentados.
Mecanismos que mantienen la tolerancia frente a los antígenos propios.
El sistema inmune puede reaccionar contra cualquier estructura molecular para luchar contra cualquier posible microorganismo. Los receptores que coordinan esta respuesta son los anticuerpos expresados en la superficie de células B como receptores (BCR) y los receptores para el antígeno de células T (TCR). La generación de estos receptores se produce por un proceso genético muy característico de los precursores linfoides denominado recombinación somática de segmentos génicos. Este mecanismo es capaz de generar una gran diversidad de secuencias de aminoácidos en la región variable de los BCR o TCR que permiten interaccionar o reconocer a billones de estructuras tridimensionales o antígenos. Entre estas estructuras reconocibles se incluyen antígenos propios del organismo, por lo que se generan células autorreactivas.
Existen, como veremos a continuación, una serie de controles sucesivos y complementarios que protegen de la autorreactividad capaz de generar autoinmunidad, sin interferir con la capacidad del sistema inmune para responder frente a antígenos extraños procedentes del exterior, como los agentes infecciosos, o del interior como las células tumorales. Los linfocitos T y B están sujetos a mecanismos de tolerancia central y periféricos. Para que la autoinmunidad se produzca deben concurrir una serie de fracasos en cadena de los mecanismos de seguridad que mantienen la tolerancia contra los antígenos propios.
Tolerancia Central
Posted by Dr. Raul Choque
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jueves, 18 de febrero de 2010
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Tolerancia inmunológica
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La tolerancia central se produce porque, durante su maduración en los órganos linfáticos primarios, todos los linfocitos pasan por un estadio en el que el encuentro con un antígeno provoca tolerancia en lugar de activación.
La tolerancia central asegura que el repertorio de linfocitos maduros no pueda reconocer a autoantigenos ubicuos, o ampliamente diseminados, que son los que con mayor probabilidad se encuentran en los órganos linfáticos primarios. éste es el mecanismo principal por el que se eliminan los linfocitos autorreactivos del repertorio maduro y, por tanto de la discriminación entre antígenos propios y no propios.
Los estudios más sensibles a la tolerancia de la maduración linfocítica están confinados anatómicamente a los órganos linfáticos primarios ( o centrales) es decir el timo para los linfocitos T y la médula ósea para los linfocitos B.
Los únicos antígenos presentes habitualmente en concentraciones elevadas en estos tejidos son autoantígenos, ya que los antígenos extraños provenientes del exterior son capturados y transportados hacia los órganos linfáticos periféricos, tales como los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos asociados a mucosas.
Por tanto los linfocitos inmaduros presentes en los órganos linfáticos primarios suelen encontrarse exclusivamente con antígenos propios en una concentración elevada, de tal foma que se eliminan los clones de linfocitos cuyos receptores los reconocen con alta afinidad. Este proceso se conoce como selección negativa.
La tolerancia central elimina la mayoría de los linfocitos potencialmente perjudiciales (es decir aquellos que reconocen con alta afinidad a autoantígenos). Algunos linfocitos T que se encuentran con autoantígenos en el timo pueden convertirse en linfocitos reguladores, cuya función es inhibir la respuesta inmunitaria.
